La persona che combatte il "re dei tumori"

Il 26 agosto, la FDA ha approvato il RMC-6236 di Revolution Medicines, nome commerciale RASONQUE, denominazione comune daraxonrasib. Il prezzo delle azioni è immediatamente salito ai massimi storici, con una capitalizzazione di mercato di circa 44,5 miliardi di dollari.

Un anno fa, il valore di mercato di questa azienda era solo di circa 8 miliardi di dollari.

In un anno, un incremento di 36,5 miliardi di dollari.

Revolution non è stato il pioniere nel campo RAS. Il primo inibitore KRAS approvato al mondo è stato il sotorasib di Amgen, nel maggio 2021; il secondo è stato l’adagrasib di Mirati, nel dicembre 2022. Quando queste due aziende dimostravano nei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) che il “RAS è farmacologicamente modulabile”, Revolution era solo una biotech di media dimensione nata dalla chimica dei prodotti naturali, con in mano progetti SHP2 e mTOR e una pipeline RAS(ON) appena iniziata.

Seguendo l’ordine delle autorizzazioni, è stata la terza a cogliere il “frutto” del target RAS. Eppure il mercato la valuta oltre cento volte il fatturato annuo del farmaco innovativo di Amgen.

Sanofi aveva già interrotto la collaborazione SHP2 con lei a giugno 2023, il focus della ricerca e sviluppo era stato già ridotto da tempo; oggi la pipeline RAS(ON) sostiene oltre il 90% della sua valutazione. Quei 44,5 miliardi di dollari comprano quasi solo una cosa: il suo successo nel RAS.

Un’arrivata dopo, con che diritto conquista il bottino maggiore?

Il frutto più dolce è rimasto a lungo sospeso

Per rispondere a questa domanda dobbiamo prima capire la topografia del target RAS.

Lo spettro mutazionale di KRAS assomiglia a un disco, con l’orlo segnato da scale diverse: G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, Q61H. Amgen e Mirati, con due farmaci covalenti, hanno centrato il G12C.

La scelta era giusta. Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule legato al fumo, G12C è la mutazione target principale, circa l’8,38%; CodeBreaK 100 di Amgen ha mostrato un tasso di risposta oggettiva del 36%, KRYSTAL-1 di Mirati del 43%. Il tabù trentennale della “non farmacologicità” del RAS è stato così infranto.

Ma spostando lo sguardo dal polmone al pancreas, il quadro cambia subito.

Il tumore al pancreas è il più dipendente dal RAS: oltre il 90% dei casi porta una mutazione KRAS. Ma la mutazione principale non è G12C, bensì G12D (circa 35%-42%), seguita da G12V (circa 20%-32%) e G12R (circa 14%-17%). G12C rappresenta solo l’1%-2% nei tumori pancreatici.

La discrepanza sta qui: Amgen e Mirati hanno dimostrato il rapporto tra target ed efficacia, ma hanno acceso una lampadina sul bordo del disco; le mutazioni più diffuse e interessanti, G12D, G12V, G12R, sono rimaste sospese.

La sospensione ha ragioni chimiche stringenti.

G12C è stato aggirato grazie a due fattori favorenti: la glicina mutata è diventata cisteina, generando un tiolo fortemente nucleofilo che può essere bloccato covalentemente; nello stato legato al GDP (OFF) esiste poi una tasca switch II. E per G12D? Il gruppo carbossilico dell’aspartato è debolmente nucleofilo, le testate covalenti classiche non mordono; nello stato GTP legato (ON), la struttura switch si riarrangia, la tasca praticamente sparisce.

Si è creata così una situazione paradossale: l’umanità ha dimostrato che RAS è farmacologicamente aggredibile, ma è rimasta impotente davanti al tumore più letale dominato da RAS. Il tumore al pancreas rimane il “re dei tumori”, e anche sommando tutti gli stadi, la sopravvivenza mediana supera di poco l’anno. In quarant’anni sono cadute qui innumerevoli aziende farmaceutiche, e il “re” non è mai stato davvero mietuto.

Il rapporto target-efficacia è dimostrato, il frutto più dolce è rimasto sull’albero. Questo è lo spazio lasciato agli inseguitori.

La difficoltà sta tutta nel “Come riuscirci”

Nello sviluppo di nuovi farmaci ci sono due tipi di rischio, spesso confusi tra loro ma radicalmente diversi.

Il primo è il rischio target-efficacia: inibendo questo target, il tumore si ridurrà davvero?

Questa è la vera scommessa sulla vita o la morte: il fallimento smentirebbe l’intero approccio e spazzerebbe via miliardi di dollari. Amgen e Mirati hanno risposto per tutta l’industria: sì. Si sono accollati il rischio più alto nel RAS, ottenendo così uno status storico.

Il secondo è il rischio di realizzazione: il target è valido, ma come costruisci una molecola per inibirlo?

Sul target RAS questi due rischi si sono disallineati. Nel 2021 il primo era stato azzerato da Amgen; il secondo, soprattutto su G12D e il pan-RAS, era al massimo della difficoltà.

Il motivo è semplice.

La via di successo per G12C è stata “trovare un attacco covalente specifico per la mutazione”; su G12D e altri target RAS, questa maniglia manca completamente. La superficie di RAS(ON) è liscia come un muro: il GTP è incapsulato con affinità picomolare nella tasca di legame, la concentrazione intracellulare di GTP è altissima, uno scambio competitivo è irrealistico; non ci sono nemmeno residui modificabili facilmente come in G12C. Il classico “cerca-tasca, inserisci la molecola” qui non funziona.

Il vero problema, dunque, non era “fare RAS o no”, ma “qual è la strada alternativa a G12C già percorsa”.

La risposta di Revolution è stato un salto concettuale: non cercare la tasca su RAS, ma portare una proteina a crearla insieme a RAS.

Coloro che costruiscono la tasca

Questo approccio ha un nome: inibitore a tri-complesso (tri-complex inhibitor, TCI), detto anche “colla molecolare” RAS o inibitore RAS(ON).

L’assemblaggio è in due fasi, entrambe chiaramente misurabili. Prendiamo daraxonrasib: il farmaco si lega prima alla proteina chaperone abbondante nelle cellule, la ciclofilina A (CypA), costante di dissociazione 55,3 nM; dopo il legame, la superficie della CypA è rimodellata, generando un’interfaccia “neomorfica” che prima non esisteva; questa nuova entità binaria riconosce poi RAS nello stato GTP (ON), mostrando un’affinità di 131 nM per G12D, 364 nM per G12V, 154 nM per il tipo wild-type.

Dopo questi passaggi, il volume della CypA copre totalmente la superficie di legame degli effettori su RAS. RAF, PI3K, RALGDS non possono più agganciarsi, il segnale si interrompe.

La biologia strutturale spiega la sua ampiezza d’azione: il complesso CypA-farmaco-RAS lascia, lungo l’asse Q61-G12-G13, un solco non occupato, che può accogliere le diverse catene laterali nei tre hotspot mutazionali; la molecola interagisce solo con i residui conservati nella zona di legame con l’effettore, mentre le differenze di sequenza tra KRAS/NRAS/HRAS non interferiscono. Una sola molecola agisce così su molte mutazioni e tre sottotipi.

Le difficoltà maggiori sono arrivate con zoldonrasib (RMC-9805): come legare covalentemente l’aspartato “inattaccabile”. La soluzione: usare prima il complesso a tre per portare CypA su RAS(ON), e piazzare il warhead aziridina vicino ad Asp12, così che la nuova interfaccia “catalizzi” la formazione del legame. Tasso di modificazione oltre il 95%, costante di secondo ordine 89,9 M⁻¹s⁻¹, meno dell’1% di modifica di KRAS wild-type.

Non è l’aspartato che diventa reattivo, è il tri-complesso che crea una camera di reazione su misura.

Questa linea di ricerca iniziò con risultati modesti. I primi composti sondanti avevano un’affinità per la CypA di 897 nM, per RAS sotto i micromolari, IC50 per bloccare RAS-BRAF di 4400 nM, attività quasi trascurabile. Il solo valore: dimostrare che il principio era valido.

Tra i 4400 nM e il farmaco approvato ci sono state iterazioni guidate dalla struttura, rimodellamento degli scheletri macrociclici, ingegneria per rendere molecole sopra la regola dei cinque (bRo5) ancora orali. Il salto più grande è stato passare da “senza soluzione” a “con soluzione”.

Dopo che la risposta è stata pubblicata

La soluzione “usa la CypA per creare una tasca” è stata pubblicata (due Nature nel 2024, lo studio su zoldonrasib in Science nel 2025), le strutture cristalline depositate nel PDB, e poi l’industrializzazione è diventata un lavoro standardizzato: progettare macrocycle, sintetizzare, misurare IC50 con TR-FRET, risolvere strutture cocristalline, ottimizzare la farmacocinetica, avanzare in clinica.

Il percorso era difficile, ma ha potuto essere spezzettato e “compreso”; con molti investimenti, si può accelerare.

E sono nate molte “primavere”.

ERAS-0015 (pan-RAS orale) ed ERAS-4001 di Erasca, con un singolo round di finanziamento quasi 260 milioni di dollari; JAB-23E73 di Jacobio; BPI-572270 di Betta Pharmaceuticals (pan-RAS non degradabile); AN9025 di Arnault Pharma; AMG 410 di Amgen; Bayer acquista Kumquat per 1,3 miliardi di dollari. Lo stesso meccanismo, lo stesso paradigma “molecular glue+CypA” ora è ripetuto da una decina di aziende ognuna col proprio linguaggio chimico.

Solo uno ha fornito la risposta, molti la possono copiare. Il vantaggio temporale ottenuto da Revolution grazie al suo insight si sta riducendo visibilmente.

Non è senza difese. I brevetti sulla piattaforma tri-complesso, la terapia combinata RAS(ON) double, la rete di prove con cinque studi di fase III: sono veri “moat”. Ma il brevetto copre la molecola, non la “logica”.

Trappola del pioniere: un epitaffio da 600 milioni di dollari

La lezione più tagliente viene dalla storia.

I conti dei primi farmaci KRAS: nel 2025 sotorasib fattura globalmente circa 360-400 milioni di dollari, adagrasib circa 205 milioni. Insieme, farmaci rivoluzionari, totalizzano appena 600 milioni in un anno.

Commento diffuso tra gli addetti: “KRAS spiega il 25% dei tumori umani, e non arriva nemmeno all’1% dei ricavi dei farmaci oncologici.”

Amgen è stato il FIC, ha rotto un tabù di quarant’anni, è entrato sui libri di testo, ma non ha avuto successo commerciale. Chi prova per primo la possibilità, spesso non è chi miete alla fine.

Oggi Revolution è allo stesso bivio. Di fronte ai suoi 44,5 miliardi di valutazione, c’è una previsione di vendite da 100-150 milioni per il 2026. Il suo è un assegno postdatato, non soldi veri.

La sceneggiatura per i challenger è scritta. Fra gli inibitori pan-KRAS che saltano HRAS e NRAS, JAB-23E73 di Jacobio è un classico esempio di “meglio del primo”: in pazienti di seconda linea nel cancro al pancreas raggiunge un ORR del 38,5%, efficacia simile ai precedenti; solo il 14% di eventi avversi di grado ≥3, rash 14%, stomatite solo 1,2% e nessun evento di grado ≥3. Rispetto a daraxonrasib che causa rash generalizzato, stomatite, diarrea e persino avvertimenti su ILD, il vantaggio in sicurezza è evidente. Nel dicembre 2025 AstraZeneca acquista i diritti globali fuori dalla Cina per 100 milioni up-front più fino a 1,915 miliardi in milestone, nuovo record per una piccola molecola anticancro cinese fuori licenza.

Alcuni analisti sono già stati chiari: gli effetti collaterali di daraxonrasib creano spazio per una concorrenza differenziata. Efficacia simile ma più sicurezza, la classica via storica per il sorpasso in medicina.

Tre ostacoli chiave

Questo assegno verrà incassato? Ci sono tre ostacoli.

Primo: la prima linea può replicare la seconda? Nello studio RASolute 302 (post-trattamento) la sopravvivenza mediana è salita da 6,7 a 13,2 mesi, HR=0,40, rischio di morte ridotto del 60%, dati mai visti prima nel tumore del pancreas. Ma RASolute 303 (prima linea) è appena partita e include anche pazienti wild-type RAS. Se la terapia standard si sposta in alto, daraxonrasib dovrà provare beneficio aggiuntivo, non solo sostituire la chemioterapia inapplicabile.

Secondo: NSCLC e CRC manterranno le promesse? L’attuale valutazione si basa solo sull’approvazione per il cancro al pancreas, i risultati clinici e le autorizzazioni per NSCLC e CRC sono ancora incerti.

Terzo: rimborso e accesso. 39.800 dollari al mese, annualizzato circa 478.000, poco meno di 322.000 euro. I pazienti assicurati pagano anche zero, ma la maggioranza sono anziani, quindi la copertura Medicare Part D farà la differenza nella curva delle vendite.

Altro tema: il 10 agosto 2026 Revolution cede a BeiGene i diritti esclusivi dei suoi quattro RAS(ON) in Cina, Sudest asiatico, Nuova Zelanda e altri mercati per 2 miliardi di popolazione, in cambio di finanziamento e responsabilità nello studio globale di fase III. È cooperazione, ma anche ammissione che una sola biotech non può sostenere il mercato globale RAS.

Nello stesso anno, a gennaio, Merck offre 28-32 miliardi di dollari, e viene rifiutata. Tre mesi dopo, con i dati RASolute 302, il titolo va da 79,65 dollari a inizio anno a 207,68 oggi.

Se allora avessero venduto per 30 miliardi, il valore odierno di 44,5 miliardi non sarebbe toccato agli azionisti.È stata la scommessa meglio giocata in dieci anni di RAS, ma anche la più costosa sicurezza in sé stessi.

La vera rarità

Tornando alla domanda iniziale: perché gli inseguitori raccolgono il frutto più grosso del RAS?

Quello che raccolgono non è il “primo”, ma il “più difficile”.

Amgen e Mirati hanno dimostrato che RAS può essere inibito, ma hanno colto il frutto più facile sull’orlo del disco. Il cancro al pancreas, il tumore più dipendente da RAS, con la prognosi peggiore e il bisogno clinico maggiore, richiede mutazioni pan-RAS come G12D, G12V, e una svolta di paradigma dal “cercare la tasca” al “creare la tasca”.

La vera rarità nello sviluppo di farmaci non è l’energia di percorrere una strada, ma il coraggio di mostrare la direzione quando la strada non c’è. Sintetizzare simili analoghi, convalidare biologicamente, portare in clinica: sono fasi dure, ma “industrializzabili”. Più investimenti, più accelerazione. Ma “creare un’interfaccia da nulla tramite CypA”, finché nessuno lo pensa non vale nulla; quando emerge, vale 44,5 miliardi.

Ma la storia è lontana dalla fine.

Amgen ha dimostrato che RAS può essere inibito, Revolution che può essere domato, guadagnando rispettivamente la storia e le aspettative. Ma né la storia né le aspettative sono soldi. La prima generazione KRAS, in cinque anni, ha visto solo 600 milioni a vendita annua: quella “pietra tombale” resta all’ingresso del settore, per ricordare a tutti: chi arriva prima dimostra la possibilità, chi segue coglie; ma se chi segue non trova una soluzione migliore, diventerà il prossimo “pioniere” non remunerato.

Il frutto pan-RAS rimasto sospeso per quarant’anni è stato finalmente colto. Se sarà dolce lo deciderà la strada dalla seconda alla prima linea, dal cancro al pancreas al polmone e al colon: saprà davvero diventare un’autostrada?

Dopotutto, il raccolto più grande non spetta a chi si arrampica per primo, ma a chi coglie il frutto e fa sì che tutti possano mangiarlo.